El papel crítico del Factor Tisular en la Seguridad Endovenosa de las Terapias con Células Madre Mesenquimales

Introducción

Las terapias con células madre mesenquimales (MSC, por sus siglas en inglés) se han consolidado como un pilar de la medicina regenerativa, ofreciendo esperanza para tratar desde enfermedades autoinmunes hasta daños tisulares e inclusive como efecto “antiaging”. Estas células, capaces de modular respuestas inmunes, promover la regeneración de tejidos y diferenciarse en diversos tipos celulares, están siendo evaluadas en cientos de ensayos clínicos en todo el mundo. Sin embargo, la diversificación de productos de MSC —provenientes de médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical y otros tejidos— ha generado preocupaciones significativas sobre su seguridad, especialmente cuando se administran por vía intravascular. Un factor clave en estas preocupaciones es el factor tisular (TF, o CD142), una proteína que puede desencadenar eventos peligrosos de coagulación sanguínea. Basándonos en dos estudios fundamentales (Hoang et al., 2024, y Moll et al., 2019), este blog explora el rol del TF en la hipercoagulación inducida por MSC, la variabilidad de estos productos celulares y la urgente necesidad de nuevas guías clínicas para garantizar terapias más seguras.

La Promesa y los Riesgos de las Terapias con MSC

Las MSC, presentes en tejidos como médula ósea (BM), tejido adiposo (AT), pulpa dental (DP) y cordón umbilical (UC), son valoradas por su potencial regenerativo. Secretan factores de crecimiento que estimulan la formación de vasos sanguíneos, reducen la inflamación y promueven la reparación de tejidos, lo que las convierte en herramientas versátiles en la medicina regenerativa. Los ensayos clínicos han demostrado que las MSC derivadas de médula ósea son generalmente seguras tanto en contextos autólogos (del propio paciente) como alogénicos (de donantes). Sin embargo, esto no puede asumirse para los nuevos productos de MSC derivados de tejidos adiposos o perinatales, que han ganado popularidad por su accesibilidad y escalabilidad.

El principal problema radica en la interacción de las MSC con la sangre cuando se administran por vía intravascular, la ruta de entrega más común. Al entrar en contacto con la sangre, las MSC pueden activar el sistema de coagulación, aumentando el riesgo de trombosis, como embolias pulmonares o tromboembolismos venosos, que pueden ser mortales. Este fenómeno, conocido como reacción inflamatoria mediada por sangre instantánea (IBMIR), está impulsado en gran medida por la expresión del factor tisular (TF), una proteína que inicia la vía extrínseca de la coagulación.

Factor Tisular: Un Arma de Doble Filo

El factor tisular es un actor clave en la coagulación sanguínea. En condiciones normales, el TF se encuentra en células no expuestas al flujo sanguíneo, como las células subendoteliales o fibroblastos. Cuando hay una lesión en los vasos sanguíneos, el TF interactúa con factores de coagulación como FVII y FX, desencadenando una cascada que lleva a la formación de coágulos de fibrina. Sin embargo, las MSC, especialmente las derivadas de fuentes distintas a la médula ósea, pueden expresar altos niveles de TF, lo que representa un riesgo significativo al ser infundidas en el torrente sanguíneo.

Según el estudio de Hoang et al. (2024), publicado en Stem Cell Research & Therapy, las MSC de diferentes fuentes tisulares muestran niveles variables de expresión de TF:

• Las MSC de cordón umbilical (UC) y las MSC de tejido adiposo (AT) expresan los niveles más altos de TF, seguidas por las MSC de pulpa dental (DP), mientras que las MSC de médula ósea (BM) presentan la menor expresión.
• Las MSC de UC y AT también expresan niveles elevados del factor procoagulante COL1A1 y de fosfatidilserina (PS) en su superficie, lo que potencia aún más su capacidad de coagulación.
• Factores ambientales como la densidad celular, la hipoxia o la inflamación influyen significativamente en la expresión de TF, lo que complica las predicciones in vitro sobre su comportamiento in vivo.

Por su parte, Moll et al. (2019), publicado en Trends in Molecular Medicine, destacan que el TF es el principal determinante de la hemocompatibilidad de las MSC —es decir, su capacidad de interactuar con la sangre sin desencadenar reacciones adversas. Su metaanálisis subraya que la variabilidad en la expresión de TF entre diferentes tipos de MSC puede tener “consecuencias letales potenciales” cuando se administran de forma sistémica. Por ejemplo, Hoang et al. citan casos de eventos trombóticos graves, como embolias pulmonares en pacientes tratados con MSC de tejido adiposo y tromboembolismos venosos en aquellos que recibieron MSC de cordón umbilical.

El Desafío de la Coagulación: Evidencia de Estudios Clínicos y Preclínicos

Hoang et al. realizaron un estudio exhaustivo sobre MSC cultivadas en condiciones libres de xeno y suero, analizando su actividad coagulante y la expresión de TF. Sus hallazgos incluyen:

• Pruebas de coagulación in vitro: Las MSC de todas las fuentes (AT, BM, DP, UC) indujeron coágulos de fibrina en plasma sano, con las MSC de AT mostrando la mayor actividad coagulante, seguidas por las de UC, DP y BM. Curiosamente, un anticuerpo inhibidor de TF solo suprimió parcialmente esta coagulación, lo que sugiere que otros factores, como COL1A1 y PS, contribuyen al proceso.
• Observaciones clínicas: En pacientes que recibieron infusiones de MSC de cordón umbilical, la administración intravenosa provocó un aumento transitorio en los niveles de D-dímero (un marcador de formación y disolución de coágulos), mientras que la administración intratecal (en el espacio espinal) mostró niveles estables de D-dímero. Esto indica que la vía de administración impacta significativamente el riesgo trombogénico.
• Sin correlación directa: Sorprendentemente, no se encontró una relación clara entre los niveles de expresión de TF y marcadores de coagulación como el D-dímero, lo que sugiere que el TF por sí solo no puede predecir el riesgo de hipercoagulación.

Moll et al. refuerzan que la diversificación de productos de MSC en la última década hace inapropiado extrapolar datos de seguridad de las MSC de médula ósea a los nuevos productos. Argumentan que la variabilidad en la expresión de TF entre los tipos de MSC requiere pruebas rutinarias de hemocompatibilidad para todos los productos celulares destinados a la administración intravascular.

Influencias Ambientales en la Expresión de TF

Un hallazgo clave de Hoang et al. es que la expresión de TF no es estática. Factores como:

• Densidad celular: Una mayor densidad celular en cultivo reduce la expresión de TF, posiblemente debido a interacciones célula-célula.
• Hipoxia: Los niveles bajos de oxígeno, comunes en ciertos microambientes tisulares, pueden aumentar la expresión de TF.
• Inflamación: Citoquinas como TNFα e IFNγ, presentes en condiciones inflamatorias, pueden modular los niveles de TF.
• Condiciones de almacenamiento: El almacenamiento prolongado de MSC en soluciones de infusión (como NaCl o Ringer lactato) puede alterar la expresión de TF y la viabilidad celular, afectando su actividad coagulante.

Estos resultados destacan un desafío crítico: las pruebas in vitro pueden no reflejar con precisión cómo se comportan las MSC en el torrente sanguíneo, donde factores ambientales como la inflamación o los niveles de calcio pueden amplificar la coagulación mediada por TF.

Estrategias para Terapias con MSC Más Seguras

Ambos estudios proponen estrategias prácticas para mitigar los riesgos de trombosis inducida por MSC:

1. Pruebas de Hemocompatibilidad: Moll et al. abogan por monitorear rutinariamente la expresión de TF en todos los productos de MSC destinados a uso intravascular. Esto incluye evaluar los niveles de TF mediante citometría de flujo, PCR en tiempo real y ensayos funcionales como la cuantificación de FXa.
3. Vías de Administración Alternativas: La administración local, como la intratecal, reduce significativamente el riesgo de hipercoagulación en comparación con la infusión intravenosa, ya que evita el contacto directo con el torrente sanguíneo.
4. Monitoreo de Indicadores de Coagulación: Los ensayos de Hoang et al. destacan la importancia de monitorear marcadores como D-dímero, fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT) y tiempo de trombina (TT) antes y después de las infusiones de MSC para detectar y manejar cualquier signo de hipercoagulación.
5. Innovaciones en Productos y Procesos: Moll et al. sugieren que, al reconocer el problema de la hemocompatibilidad, se pueden desarrollar innovaciones como la selección de MSC con baja expresión de TF, el uso de inhibidores específicos de TF o la optimización de las condiciones de cultivo y almacenamiento para minimizar la actividad coagulante.

La Necesidad de Nuevas Guías Clínicas

La diversificación de los productos de MSC, junto con la variabilidad en la expresión de TF y otros factores procoagulantes, subraya la necesidad urgente de nuevas guías clínicas. Moll et al. argumentan que las directrices actuales, basadas principalmente en datos de MSC de médula ósea, no son suficientes para abordar los riesgos asociados con los nuevos productos celulares. Proponen un enfoque estandarizado para evaluar la hemocompatibilidad, que incluya:

• Pruebas obligatorias de TF: Todos los productos de MSC deben someterse a pruebas de expresión y actividad de TF antes de su uso clínico.
• Protocolos de administración optimizados: Las guías deben especificar las mejores prácticas para la administración, priorizando rutas locales cuando sea posible.
• Estrategias de mitigación de riesgos: El uso profiláctico de anticoagulantes y el monitoreo continuo deben ser requisitos estándar en los ensayos clínicos y la práctica clínica.

Conclusión

Las terapias con células madre mesenquimales representan una frontera emocionante en la medicina regenerativa, pero su seguridad depende de abordar los riesgos asociados con la hipercoagulación, particularmente aquellos mediados por el factor tisular. Los estudios de Hoang et al. (2024) y Moll et al. (2019) destacan que la variabilidad en la expresión de TF entre diferentes fuentes de MSC, combinada con influencias ambientales, requiere un enfoque más riguroso para garantizar la seguridad del paciente. Estrategias como pruebas de hemocompatibilidad, administración local y monitoreo continuo de marcadores de coagulación son esenciales para minimizar los riesgos trombogénicos. A medida que el campo de las MSC continúa evolucionando, la adopción de nuevas guías clínicas será crucial para maximizar los beneficios de estas terapias mientras se protege la salud de los pacientes.

Fuentes

1. Hoang, V. T., et al. (2024). Impact of tissue factor expression and administration routes on thrombosis development induced by mesenchymal stem/stromal cell infusions: re-evaluating the dogma. Stem Cell Research & Therapy, 15(56). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03582-3
2. Moll, G., et al. (2019). Intravascular mesenchymal stromal/stem cell therapy product diversification: Time for new clinical guidelines. Trends in Molecular Medicine, 25(2), 149–163. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.12.006

Nota para el lector: Este blog está diseñado para informar y educar sobre un tema complejo de la medicina regenerativa ante grupos de medicos inexpertos que promueven esta terapeutica de manera inadaptada con fuertes actividades lucrativas. Si estás considerando una terapia con células madre, consulta siempre con profesionales médicos calificados y revisa las guías clínicas actualizadas.